I conquistadores invocavano il nome di Santiago Matamoros  prima di scagliarsi in battaglia contro i nativi americani, lo stesso grido usato combattendo contro gli Arabi che occupavano la Spagna prima della Reconquista.   I conquistadores consideravano i nativi americani senza diritti perché pagani.  Le missioni cristiane spagnole sono state accusate di avere, l'obiettivo dell'occidentalizzazione forzata  dei nativi più docili e il genocidio dei nativi che opponevano resistenza. 

La maggior parte dei conquistadores erano poveri, molti erano Hidalgos, piccoli nobili in cerca di fortuna, privi di prospettive in Europa visto che le crociate erano terminate e l'onore proibiva ai nobili il lavoro manuale.

Alcuni dei nativi americani venuti in contatto con gli Europei nei primi anni del 1500 erano organizzati in stati evoluti, altri vivevano in tribù sparse su vasti territori, come in Argentina o in Nordamerica.

Quasi subito si evidenziarono contrasti e incomprensioni. L'esplorazione e la conquista era portata avanti da soldati senza controllo e dai missionari domenicani. Scopi dichiarati delle esplorazioni erano stati fin dall'inizio la diffusione del cristianesimo e la ricerca di ricchezza.

Militarmente i conquistadores possedevano un notevole vantaggio sui nativi grazie ai fucili e alle spade d'acciaio, ma  gli indigeni erano fino a cento volte più numerosi durante gli scontri. Molte popolazioni conoscevano la fusione di alcuni metalli, ma usavano tale tecnica per la costruzione di oggetti ornamentale e utensili. Gli Inca possedevano armi di rame, nettamente inferiori alle armi d'acciaio degli Spagnoli. Anche gli elmi di ferro costituivano una difesa eccezionale contro le pietre lanciate dai nemici. Contrariamente a quanto si potrebbe pensare le armi da fuoco avevano soprattutto un effetto psicologico, mentre invece le spade, i coltelli e le armature si dimostrarono molto più micidiali. Dopo la vittoria, gli spagnoli decisero di mantenere le armi di ferro fuori dalla portata degli indigeni.